上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所李斌課題組與童雪梅課題組、王綱課題組等合作，研究發(fā)現(xiàn)胰島素信號(hào)可以直接調(diào)控不同亞型的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在脂肪組織適應(yīng)性分化發(fā)育及功能。近日，該研究成果在線發(fā)表于《自然—免疫學(xué)》。

　　Treg是維持人體免疫穩(wěn)態(tài)的重要免疫細(xì)胞。如果把免疫系統(tǒng)比作人體健康長(zhǎng)城上穩(wěn)健行駛的巡邏車，Treg就是必需的“剎車閘”。脂肪組織駐留Treg細(xì)胞對(duì)維持人體糖脂代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，其發(fā)育及功能具有組織適應(yīng)性及功能多樣性等特點(diǎn)，但調(diào)控機(jī)制尚不清楚。

　　在這項(xiàng)研究中，研究人員利用3種單細(xì)胞測(cè)序聯(lián)用、條件性基因敲除小鼠模型等前沿技術(shù)及研究手段，體內(nèi)追蹤Treg細(xì)胞組織適應(yīng)性發(fā)育特點(diǎn)，新鑒定出具有不同生理功能的高表達(dá)CD73（CD73hi）或高表達(dá)ST2（ST2hi）兩類不同亞型的脂肪組織Treg細(xì)胞。

　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， CD73hi和ST2hi脂肪組織駐留Treg細(xì)胞亞型共享部分TCR克隆，提示亞型間存在細(xì)胞狀態(tài)相互轉(zhuǎn)化。研究人員還發(fā)現(xiàn)，對(duì)維持人體血糖穩(wěn)定至關(guān)重要的胰島素信號(hào)可以直接驅(qū)動(dòng)這兩類不同脂肪Treg細(xì)胞亞型的分化發(fā)育。在Treg細(xì)胞中敲除胰島素受體及其下游信號(hào)通路調(diào)控基因，可以促進(jìn)CD73hi脂肪Treg細(xì)胞亞型富集以及免疫抑制性代謝產(chǎn)物即腺苷的累積，從而改善機(jī)體胰島素敏感性并激活新型的燃燒能量的米色脂肪產(chǎn)生。而ST2hi脂肪Treg細(xì)胞亞型則通過(guò)分泌可溶性ST2蛋白 （sST2），中和脂肪微環(huán)境中的炎癥因子IL-33，抑制米色脂肪產(chǎn)生，促進(jìn)胰島素抵抗性糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。

　　這項(xiàng)工作建立了胰島素信號(hào)調(diào)控脂肪組織駐留Treg兩種不同細(xì)胞亞型的發(fā)育軌跡模型，揭示生理和病理環(huán)境中胰島素信號(hào)如何調(diào)節(jié)不同亞型間的動(dòng)態(tài)變化和生理功能，客觀解釋了之前其他國(guó)際團(tuán)隊(duì)以脂肪組織駐留Treg細(xì)胞所有亞型作為一個(gè)整體來(lái)研究，所未能解釋的肥胖病患者及老年人脂肪組織Treg細(xì)胞的功能差異。

　　李斌表示，該發(fā)現(xiàn)為胰島素抵抗性糖尿病重癥患者臨床免疫治療提供了新思路、新手段。

　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41590-021-01010-3