這個(gè)領(lǐng)域不是未來，是現(xiàn)實(shí)……

閉環(huán)胰島素泵是一個(gè)非常值得關(guān)注的領(lǐng)域，但國內(nèi)的內(nèi)分泌界都知道這個(gè)東西，但似乎只是在等，等精靈落入凡間。

說幾個(gè)在NEJM上的相關(guān)研究

• 2016年發(fā)表于NEJM（NEngl J Med 2016 Aug 18）的研究得出結(jié)論，對于型糖尿病妊娠女性，夜間閉環(huán)胰島素給藥相較于傳感器增強(qiáng)型胰島素泵可以更好地控制患者血糖。這一非盲、隨機(jī)、交叉研究對比閉環(huán)泵和傳感器增強(qiáng)泵，樣本數(shù)≤16例。

• 2018年發(fā)表于NEJM（N Engl J Med 2018 Aug 9）的研究得出結(jié)論，閉環(huán)系統(tǒng)能顯著改善接受非重癥醫(yī)療的型糖尿病患者的血糖，且不會增加低血糖實(shí)踐。研究樣本為136例≥18歲的型糖尿病患者。

• 2019年發(fā)表于NEJM（N Engl J Med 2019 October 16）的研究，開展6個(gè)月的隨機(jī)多中心試驗(yàn)，表明與使用傳感器增強(qiáng)型胰島素泵相比，使用閉環(huán)系統(tǒng)與血糖水平在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比較高相關(guān)。

• 2020年發(fā)表于NEJM（N Engl J Med 2020 AUG 27）的研究得出結(jié)論，閉環(huán)系統(tǒng)可改善型糖尿病兒童的血糖結(jié)局。研究樣本為101例6-13歲的型糖尿病兒童

最新的研究來自于2022年1月NEJM–閉環(huán)控制治療幼兒1型糖尿病患者隨機(jī)試驗(yàn)，在年幼患者中應(yīng)用取得成功……

圖片來源：新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志

共計(jì)74例參與者接受了隨機(jī)分組。參與者的平均（±SD）年齡為5.6±1.6歲，基線糖化血紅蛋白水平為7.3%±0.7%。與對照期相比，閉環(huán)治療期血糖水平處于目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間百分比高8.7個(gè)百分點(diǎn)（95%置信區(qū)間[CI]，7.4～9.9）（P＜0.001）。處于高血糖狀態(tài)的時(shí)間百分比的平均校正后差異（閉環(huán)-對照）為－8.5個(gè)百分點(diǎn)（95% CI，－9.9～－7.1），糖化血紅蛋白水平的差異為－0.4個(gè)百分點(diǎn)（95% CI，－0.5～－0.3），平均傳感器葡萄糖水平的差異為－12.3 mg/dL（95% CI，－14.8～－9.8）（所有比較的P＜0.001）。兩種治療處于低血糖狀態(tài)的時(shí)間相似（P=0.74）。在16周閉環(huán)期間，處于閉環(huán)模式的中位時(shí)間為95%（四分位距，92%～97%）。在閉環(huán)期間發(fā)生了1起重度低血糖嚴(yán)重不良事件。還發(fā)生了1起被認(rèn)為與治療無關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

臨床內(nèi)分泌未來篇 l 2021

新閉環(huán)胰島素系統(tǒng)

編譯：陳康

摘要

糖尿病技術(shù)的進(jìn)步推動了自動閉環(huán)胰島素輸送系統(tǒng)的發(fā)展。一些混合閉環(huán)系統(tǒng)已經(jīng)商業(yè)化，反映了這一不斷發(fā)展的技術(shù)從研究向臨床實(shí)踐的快速轉(zhuǎn)化，同時(shí)逐步轉(zhuǎn)變的是兒童和成人的1型糖尿病管理。本文會涉及目前在部分地區(qū)已經(jīng)在售的閉環(huán)系統(tǒng)和正在開發(fā)的閉環(huán)系統(tǒng)(包括雙激素閉環(huán)系統(tǒng))在血糖控制和生活質(zhì)量方面的支持證據(jù)。同時(shí)，還會對落入凡間的“DIY”閉環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行評論。同時(shí)，會對與這些方法的臨床采用相關(guān)的問題(包括培訓(xùn))簡要評述，并考慮目前可用的閉環(huán)系統(tǒng)的局限性和未來有待增強(qiáng)的領(lǐng)域，以進(jìn)一步改善糖尿病控制結(jié)局以及減少糖尿病管理的負(fù)擔(dān)。

圖形摘要

閉環(huán)系統(tǒng)的介紹和發(fā)展

混合閉環(huán)胰島素輸送系統(tǒng)正在逐漸改變1型糖尿病的臨床管理。它們包括皮下佩戴的連續(xù)葡萄糖監(jiān)測設(shè)備(CGM或葡萄糖傳感器)，與實(shí)時(shí)響應(yīng)傳感器葡萄糖水平變化的算法進(jìn)行通訊鏈接，并調(diào)節(jié)由胰島素泵輸送的皮下胰島素輸注(圖1)。

圖1 閉環(huán)胰島素輸送配置示意圖

CGM將有關(guān)間質(zhì)葡萄糖濃度的信息傳輸至智能手機(jī)或可托管于某些胰島素泵上算法，該算法可轉(zhuǎn)換來自葡萄糖傳感器的信息，并計(jì)算要輸送的胰島素量。胰島素泵經(jīng)皮下完成輸送速效胰島素類似物。胰島素輸送由控制算法實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)。系統(tǒng)組件之間的通信是無線的。

CSII，持續(xù)皮下胰島素輸注。

盡管葡萄糖響應(yīng)型胰島素遞送的概念已經(jīng)存在了50年，但是閉環(huán)系統(tǒng)的早期發(fā)展受到很多阻礙，比如缺乏精確且可靠的CGM系統(tǒng)、缺乏可穿戴計(jì)算（算法）設(shè)備，以及缺乏安全無線通信協(xié)議和當(dāng)時(shí)胰島素泵設(shè)備中的局限性。隨著CGM技術(shù)的進(jìn)步，最簡單形式的所謂自動胰島素輸送通過“低葡萄糖暫停系統(tǒng)”和“預(yù)測性葡萄糖管理系統(tǒng)”實(shí)現(xiàn)；在低葡萄糖暫停系統(tǒng)中，當(dāng)傳感器葡萄糖低于指定閾值時(shí)暫停胰島素輸送；在預(yù)測性葡萄糖管理系統(tǒng)中，當(dāng)算法預(yù)測傳感器葡萄糖可能會低于低葡萄糖閾值時(shí)暫停胰島素輸送。這些系統(tǒng)可減少低血糖，但有時(shí)會以高血糖增加為代價(jià)。這些都是邁向全自動胰島素輸送和真正的“人工胰腺”之旅的概念性里程碑式步驟(圖)。

圖2 邁向真正人工胰腺的關(guān)鍵發(fā)展里程碑

閉環(huán)系統(tǒng)是更復(fù)雜的系統(tǒng)，具有響應(yīng)實(shí)時(shí)傳感器葡萄糖水平和其它輸入(例如膳食攝入)來調(diào)節(jié)胰島素輸送(增加和減少)的控制算法(圖)。該算法可適應(yīng)個(gè)體之間和個(gè)體內(nèi)在胰島素需求的可變性，并可解決CGM準(zhǔn)確性的局限性和皮下胰島素輸注的不精確性。通過實(shí)時(shí)調(diào)整閉環(huán)控制參數(shù)，使控制算法適應(yīng)個(gè)體生理?xiàng)l件的變化，有利于優(yōu)化性能。已經(jīng)開發(fā)了幾種不同類型的控制算法，包括模型預(yù)測控制(MPC/modelpredictive control)算法、比例積分微分(proportional integralderivative/PID)控制器和模糊邏輯控制方法(fuzzylogic control approaches)。

• MPC算法通過在預(yù)先指定的預(yù)測時(shí)間范圍內(nèi)最小化模型預(yù)測的葡萄糖濃度與目標(biāo)葡萄糖之間的差異來計(jì)算胰島素輸送。

• PID控制器通過從三個(gè)角度評估葡萄糖偏移來調(diào)節(jié)胰島素輸送:(1)偏離目標(biāo)葡萄糖(比例分量)；(2)測量的葡萄糖和目標(biāo)葡萄糖之間的曲線下的面積(積分分量)；和(3)測得葡萄糖(衍生組分)的變化率。

• 模糊邏輯方法基于近似規(guī)則調(diào)節(jié)胰島素輸送，以表現(xiàn)糖尿病從業(yè)者的經(jīng)驗(yàn)知識。

圖3 混合閉環(huán)葡萄糖控制的描述

(a)24h的傳感器葡萄糖數(shù)據(jù)。綠色陰影區(qū)表示目標(biāo)葡萄糖范圍(3.9–10 mmol/l)。綠色三角形表示碳水化合物(carbs)的攝入量。

(b)算法驅(qū)動的胰島素輸注和手動胰島素推注。

兩幅圖中的數(shù)據(jù)均來自劍橋閉環(huán)研究參與者。

X軸以小時(shí)為單位顯示時(shí)間。

美國FDA于2016年9月批準(zhǔn)首個(gè)商用閉環(huán)系統(tǒng)MiniMed670g(Medtronic，Northridge，CA，USA)用于14歲及以上的1型糖尿病患者。這種混合閉環(huán)系統(tǒng)要求用戶手動輸入餐前胰島素，并自動在兩餐之間和隔夜自動輸送胰島素。其他幾種混合閉環(huán)系統(tǒng)也已商業(yè)化，并越來越多地用于1型糖尿病患者的常規(guī)臨床治療。

混合閉環(huán)系統(tǒng)的有效性和安全性

評估混合閉環(huán)系統(tǒng)安全性和療效的臨床研究已從在研究機(jī)構(gòu)過夜或超過24小時(shí)進(jìn)行的小型、高度監(jiān)督下的研究，發(fā)展為在6個(gè)月或更長時(shí)間內(nèi)進(jìn)行的無限制居家生活使用的更大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)。2018年發(fā)布的一項(xiàng)對40項(xiàng)早期門診研究的薈萃分析報(bào)告了混合閉環(huán)系統(tǒng)在1型糖尿病患者中的療效和安全性。與對照治療(>2小時(shí)/天)相比，早期閉環(huán)系統(tǒng)與目標(biāo)葡萄糖范圍(3.9–10.0毫摩爾/升)時(shí)間改善9.6%相關(guān)，與對照治療相比，低血糖(< 3.9毫摩爾/升)時(shí)間減少1.5%(約20分鐘/天)。在每次干預(yù)持續(xù)時(shí)間超過8周的研究中，混合閉環(huán)系統(tǒng)對HbA1c有良好的影響，與對照治療相比降低了0.3–0.4%。雖然這種影響似乎不大，僅在其中幾項(xiàng)研究中觀察到低血糖有所減少，但多數(shù)試驗(yàn)招募時(shí)HbA1c較低，這反映了研究參與者的基線血糖控制良好。對25項(xiàng)兒科研究的薈萃分析中報(bào)告類似獲益。

個(gè)別隨機(jī)對照試驗(yàn)證明了混合閉環(huán)系統(tǒng)相對于對照治療的血糖效益，但不同研究中混合閉環(huán)系統(tǒng)之間的療效比較受到參與者基線特征、研究持續(xù)時(shí)間和設(shè)計(jì)變化的阻礙。研究包括在糖尿病技術(shù)使用方面有不同經(jīng)驗(yàn)(每天多次注射胰島素且以前未使用過傳感器)的參與者以及來自更多樣化的社會經(jīng)濟(jì)背景的參與者，這些研究對于支持相關(guān)福利的可推廣性非常重要。

閉環(huán)系統(tǒng)的心理社會影響

幾項(xiàng)研究探討了閉環(huán)技術(shù)對生活質(zhì)量指標(biāo)的影響。用戶報(bào)告的心理社會益處包括減少焦慮、通過改善夜間血糖控制改善睡眠和信心、減少限制性飲食習(xí)慣以及減少糖尿病管理需求的“休息時(shí)間”。報(bào)告的挑戰(zhàn)包括技術(shù)問題、警報(bào)侵入性和設(shè)備負(fù)擔(dān)，以及最初信任系統(tǒng)的困難。閉環(huán)研究的大多數(shù)參與者報(bào)告說，他們將繼續(xù)使用閉環(huán)治療，或向其他人推薦閉環(huán)治療，因?yàn)榕R床益處大于系統(tǒng)缺點(diǎn)。心理社會研究主要包括參與閉環(huán)試驗(yàn)的參與者，他們可能不代表更廣泛的1型糖尿病患者。

商用閉環(huán)系統(tǒng)

表1中列出了商用混合閉環(huán)系統(tǒng)的詳情；關(guān)鍵臨床研究的概述見表2。

表1商用混合閉環(huán)系統(tǒng)

表2 商用混合閉環(huán)系統(tǒng)的關(guān)鍵臨床研究

（各研究的引文見正文介紹）

美敦力670G和780G

在為期3個(gè)月的非隨機(jī)1型糖尿病患者(30名青少年和94名成人)治療前后的研究中，評估了首個(gè)獲得商業(yè)批準(zhǔn)的混合閉環(huán)系統(tǒng)(美敦力670G胰島素泵，帶Guardian 3傳感器)的安全性和療效(表2) 。使用閉環(huán)系統(tǒng)，青少年在目標(biāo)葡萄糖范圍(3.9–10 mmol/l)內(nèi)的時(shí)間比例從基線時(shí)的60%增加到67%，成人從69%增加到74%。閉環(huán)系統(tǒng)縮短了低血糖(< 3.9 mmol/l)的時(shí)間，研究中未發(fā)生嚴(yán)重低血糖或糖尿病酮癥酸中毒。一項(xiàng)類似的前后研究評估了105名年齡在7-13歲的較年輕兒童使用該設(shè)備的情況，報(bào)告閉環(huán)系統(tǒng)使目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間增加，低血糖發(fā)生的時(shí)間減少(表2)。

第二代先進(jìn)混合閉環(huán)(AHCL/advanced hybrid closed-loop/美敦力780G)系統(tǒng)已開發(fā)用于進(jìn)一步改善血糖控制和可用性，該系統(tǒng)具有可調(diào)節(jié)的目標(biāo)血糖和自動校正量。在青少年和青年成人1型糖尿病患者中，模糊邏輯自動胰島素調(diào)節(jié)(Fuzzy Logic Automated InsulinRegulation，F(xiàn)LAIR)研究直接比較了美敦力670G與AHCL（780G）系統(tǒng)。AHCL系統(tǒng)的目標(biāo)葡萄糖范圍時(shí)間高于美敦力670G，而低血糖時(shí)間相似(表2)。AHCL系統(tǒng)與更少的系統(tǒng)警報(bào)、減少的自動模式退出和增加的自動模式時(shí)間有關(guān)(86% vs. 75%) 。

串聯(lián)control-IQ（Tandemcontrol-IQ）

在迄今為止最長的隨機(jī)對照閉環(huán)研究中，涉及168名1型糖尿病患者(年齡≥ 14歲)，在6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)將Control-IQ系統(tǒng)(t:slim X2泵附帶有Dexcom G6傳感器的[Tandem，San Diego，CA，USA])與傳感器增強(qiáng)型泵治療進(jìn)行了比較(表2；圖4) 。閉環(huán)系統(tǒng)的目標(biāo)葡萄糖范圍時(shí)間自基線增加10個(gè)百分點(diǎn)(61% vs. 71%)，而對照組無變化(59% vs. 59%)。與對照組相比，閉環(huán)系統(tǒng)降低低血糖時(shí)間，并且HbA1c有所改善。值得注意的是，所有參與者都完成研究，表明該技術(shù)的可接受性較高。

圖4 在≥14歲的成人和青少年中，使用串聯(lián)Control-IQ閉環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行閉環(huán)胰島素輸送(紅線)和傳感器增強(qiáng)泵治療(藍(lán)線)期間，傳感器葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)的中位時(shí)間百分比

紅色和藍(lán)色陰影區(qū)域表示每種治療的四分位數(shù)間范圍。

在另一項(xiàng)研究中，在16周內(nèi)對101名年齡在6-13歲之間的1型糖尿病幼兒進(jìn)行了Control-IQ系統(tǒng)與傳感器增強(qiáng)泵療法的比較(表2)。閉環(huán)組在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間改善顯著更大，而閉環(huán)組和對照組在低血糖方面的時(shí)間相似。

CamAPSFX

CamAPS FX是第一個(gè)可互操作的混合閉環(huán)移動電話（手機(jī)）應(yīng)用程序，采用了劍橋大學(xué)開發(fā)的控制算法(CamDiab劍橋，英國)。目前，該應(yīng)用程序可托管在一部解鎖的android智能手機(jī)上，與Dana RS（丹娜RS）和Dana-i泵，以及DexcomG6傳感器通信，但將來還會與其他泵和CGM系統(tǒng)通信。該算法已在包括兒童、青少年、成人和1型糖尿病孕婦在內(nèi)的隨機(jī)對照研究中得到廣泛評估。在一項(xiàng)包括86名血糖控制欠佳(基線HbA1c > 58 mmol/mol [7.5%])的兒童和成人的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，與傳感器增強(qiáng)泵治療相比，閉環(huán)使用在12周內(nèi)在目標(biāo)范圍內(nèi)增加了時(shí)間(表2) 。閉環(huán)組中患低血糖的時(shí)間低于對照組，并且HbA1c也隨著閉環(huán)使用而改善。

使用劍橋算法（CamAPS FX）的閉環(huán)胰島素輸送已被證明是可行的，即使是在1-7歲的最小兒童中。在一項(xiàng)比較使用稀釋胰島素（diluted insulin）的劍橋閉環(huán)系統(tǒng)（Cambridge closed-loop system）與使用標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度胰島素的相同閉環(huán)系統(tǒng)的研究中，在兩種干預(yù)期間，2-7歲兒童的目標(biāo)葡萄糖范圍時(shí)間可達(dá)> 70%，低血糖時(shí)間可< 5%。與使用標(biāo)準(zhǔn)濃度胰島素相比，使用稀釋胰島素沒有安全性或療效益處(表2)。另外在幼兒領(lǐng)域的最新研究可見文首NEJM的相關(guān)研究，未納入本文討論。

在一項(xiàng)涉及16名1型糖尿病孕婦的隨機(jī)對照研究中，與傳感器增強(qiáng)泵治療(75%對60%)相比，夜間閉環(huán)使用與在妊娠期推薦的更嚴(yán)格葡萄糖范圍內(nèi)時(shí)間(3.5–7.8mmol/l)增加相關(guān)，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。在延續(xù)階段，包括分娩和分娩期間，每天24小時(shí)使用閉環(huán)系統(tǒng)，目標(biāo)葡萄糖范圍內(nèi)的時(shí)間達(dá)到69%。

預(yù)期的商業(yè)混合閉環(huán)系統(tǒng)

Diabeloop混合閉環(huán)系統(tǒng)，包括含有算法的手持設(shè)備、Kaleido泵和Dexcom G6傳感器(DBLG1Diabeloop，Grenoble，F(xiàn)rance)已在68例1型糖尿病成人患者居家環(huán)境中，與傳感器增強(qiáng)泵療法進(jìn)行了比較，并在12周內(nèi)進(jìn)行遠(yuǎn)程監(jiān)測。閉環(huán)治療中葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間比對照治療中的時(shí)間長9個(gè)百分點(diǎn)(69% vs 59%)，閉環(huán)治療中低血糖的時(shí)間比對照期間明顯縮短。DBLG1混合閉環(huán)系統(tǒng)已在歐洲獲得成人1型糖尿病患者使用的CE標(biāo)志，即將商業(yè)化。

由Omnipod泵和Dexcom G6傳感器(Insulet, Billerica, MA, USA)組成的Insulet Omnipod Horizon混合閉環(huán)系統(tǒng)，以及由iLet仿生胰腺系統(tǒng)和Dexcom G6傳感器(BetaBionics, Boston, MA, USA)組成的Beta仿生學(xué)純胰島素iLet混合閉環(huán)系統(tǒng)（Beta Bionics insulin-only iLet hybrid closed-loop system），目前都在關(guān)鍵試驗(yàn)中接受評估，預(yù)計(jì)將在未來1-2年內(nèi)發(fā)布。

DIY（Do-it-yourself）閉環(huán)系統(tǒng)

（重點(diǎn)）

“DIY人工胰腺系統(tǒng)(DIY artificialpancreas system /DIYAPS)社區(qū)”的興起源于“大神們”對醫(yī)療設(shè)備開發(fā)周期進(jìn)展緩慢的不滿(即所謂#wearenotwaiting運(yùn)動)。各社區(qū)開發(fā)和應(yīng)用open-access（開放獲?。┑拈]環(huán)系統(tǒng)，如開放人工胰腺系統(tǒng)（Open Artificial Pancreas System，OpenAPS）、Loop和AndroidAPS)，這些系統(tǒng)無需經(jīng)過監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審查和批準(zhǔn)。無需等待監(jiān)管機(jī)構(gòu)對新開發(fā)的批準(zhǔn)，這些系統(tǒng)受益于更快的創(chuàng)新周期，在定制方面也更靈活。原則上，任何人都可以訪問，但是用戶必須有能力在社區(qū)的支持下構(gòu)建和維護(hù)他們自己的系統(tǒng)，醫(yī)務(wù)人員在支持使用此類不受監(jiān)管的系統(tǒng)方面的作用仍存在爭議。

全球有成千上萬的人使用DIY系統(tǒng)。觀察性前后研究顯示目標(biāo)葡萄糖范圍、HbA1c和生活質(zhì)量隨時(shí)間改善，但尚缺乏縱向隨機(jī)對照試驗(yàn)評估這些系統(tǒng)的療效和安全性。一項(xiàng)針對一種版本AndroidAPS的隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(ACTRN12620000034932p)。

本公眾號以往已經(jīng)介紹過DIY混合閉環(huán)系統(tǒng)（見公眾號內(nèi)鏈接：科學(xué)進(jìn)展 l 2021閉環(huán)胰島素泵并非遙不可及…..），而本文會是一個(gè)開端，代表著本公眾號對于該技術(shù)的實(shí)際的專業(yè)性的關(guān)注，也會開始推動此類技術(shù)“降入凡間”。另外，國內(nèi)廠商在閉環(huán)胰島素泵方面的不大，相對于現(xiàn)在國內(nèi)的技術(shù)進(jìn)展，似乎技術(shù)本身不是門檻，但這些廠家在等什么？

雙激素閉環(huán)系統(tǒng)

1型糖尿病患者對低血糖的生理性胰高血糖素反應(yīng)常受損；因此，向閉環(huán)系統(tǒng)添加胰高血糖素賦予了對低血糖的額外保護(hù)，并可允許更積極的胰島素遞送以實(shí)現(xiàn)葡萄糖控制改善。系統(tǒng)復(fù)雜性增加、需要兩個(gè)單獨(dú)的輸注系統(tǒng)以及缺乏經(jīng)審批的室溫穩(wěn)定胰高血糖素用于慢性皮下給藥，這抵消了潛在益處。目前還沒有市售的雙激素閉環(huán)系統(tǒng)，但有幾個(gè)正在研發(fā)中。

最長時(shí)間的雙激素閉環(huán)家庭研究(帶遠(yuǎn)程監(jiān)測)包括43名1型糖尿病成人，可選擇在11天內(nèi)告知進(jìn)餐時(shí)間。與單獨(dú)使用胰島素泵治療相比，雙激素閉環(huán)使用增加了目標(biāo)葡萄糖范圍內(nèi)時(shí)間(78% vs. 62%)，降低了低血糖(< 3.3 mmol/l)(0.6%vs. 1.9%)。一項(xiàng)為期5天、涉及32名1型糖尿病青少年的較短期研究顯示，與對照組相比，閉環(huán)期間目標(biāo)葡萄糖范圍的時(shí)間增加了21個(gè)百分點(diǎn)，但組間低血糖時(shí)間相似。一項(xiàng)超過60 h的門診研究比較了23例1型糖尿病成人患者的雙激素與單激素閉環(huán)系統(tǒng)，結(jié)果顯示目標(biāo)葡萄糖范圍的時(shí)間(79% vs. 75%)或低血糖的時(shí)間 (< 4.0 mmol/l)；3.6% vs. 3.9%)無顯著差異，但需要更長時(shí)間的研究來全面調(diào)查潛在差異。

普蘭林肽是一種胰淀素類似物，由β細(xì)胞與胰島素共同分泌，通過減慢胃排空來減少餐后葡萄糖波動。在一項(xiàng)針對1型糖尿病成人患者的24小時(shí)住院研究中，對一種新型雙激素閉環(huán)系統(tǒng)輸送固定比例的普蘭林肽:胰島素進(jìn)行了評估。與單用胰島素系統(tǒng)相比，雙激素系統(tǒng)改善了目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(84% vs. 74%)，這一效果歸因于改善日間血糖控制。與僅使用胰島素相比，使用含有普蘭林肽的閉環(huán)系統(tǒng)期間報(bào)告胃腸道癥狀的頻率更高。普蘭林肽聯(lián)合給藥可能支持全閉環(huán)系統(tǒng)的開發(fā)，從而無需手動啟動膳食胰島素給藥。

培訓(xùn)因素

高質(zhì)量的用戶和醫(yī)療專業(yè)培訓(xùn)對于確保在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中實(shí)現(xiàn)混合閉環(huán)系統(tǒng)的臨床優(yōu)勢至關(guān)重要。這是衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)分析的一個(gè)重要考慮因素，需要支持采用、實(shí)施和支付。建立混合閉環(huán)治療的現(xiàn)實(shí)預(yù)期并重申核心糖尿病技能和任務(wù)的重要性，對于促進(jìn)長期使用和最佳臨床結(jié)果非常重要。已采用在線和面對面方法制定培訓(xùn)計(jì)劃，以支持用戶最大限度地利用閉環(huán)治療的血糖和生活質(zhì)量益處。

閉環(huán)系統(tǒng)的局限性

第一個(gè)獲得商業(yè)批準(zhǔn)的混合閉環(huán)系統(tǒng)(美敦力670G)在現(xiàn)實(shí)世界中的早期使用暴露了可用性方面問題。該系統(tǒng)需要大量用戶輸入才能保持自動模式，在一項(xiàng)前瞻性觀察研究中，三分之一的用戶在啟動后第一年內(nèi)停止使用自動模式。影響停用的因素包括CGM問題(校準(zhǔn))、警報(bào)數(shù)量和限制自動模式退出的努力?？捎眯詥栴}可能會阻礙閉環(huán)系統(tǒng)優(yōu)勢的實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樵谧詣幽Ｊ较聲r(shí)間的增加與血糖結(jié)果的改善有關(guān)。

一些第一代混合閉環(huán)系統(tǒng)使用相對較高的葡萄糖目標(biāo)值(6.7 mmol/l)，缺乏調(diào)整目標(biāo)值以滿足用戶需求的靈活性。這使得該系統(tǒng)不適用于旨在嚴(yán)格血糖控制的人群，包括孕婦。

由于皮下胰島素吸收的固有延遲，餐后葡萄糖波動仍然是閉環(huán)系統(tǒng)的一個(gè)困難。為了實(shí)現(xiàn)最佳的血糖控制，需要用戶通過精確的碳水化合物計(jì)數(shù)和餐前給藥進(jìn)行互動。試圖通過簡化的餐時(shí)劑量或完全閉環(huán)系統(tǒng)來減少用戶負(fù)擔(dān)，會導(dǎo)致血糖控制受損。

主要由于低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加和胰島素敏感性改變，管理體力活動也可能具有挑戰(zhàn)性。即使采用閉環(huán)葡萄糖反應(yīng)胰島素輸送，用戶通常也需要計(jì)劃鍛煉，提前向算法通知鍛煉情況，并可能仍需要攝入碳水化合物以預(yù)防低血糖。運(yùn)動前的碳水化合物負(fù)荷可能會對葡萄糖反應(yīng)性胰島素輸送造成問題，通常會導(dǎo)致運(yùn)動期間出現(xiàn)低血糖。

重要的道德考慮因素包括確保閉環(huán)技術(shù)能公平訪問、獲得培訓(xùn)和支持，以及保護(hù)用戶的隱私和安全免受安全漏洞的影響。

自動胰島素輸送的未來發(fā)展

未來的閉環(huán)系統(tǒng)將受益于改進(jìn)的單個(gè)部件；更小、更精確的CGM設(shè)備(具有更長的佩戴時(shí)間)和更小的胰島素泵(將用戶界面轉(zhuǎn)移到智能手機(jī)/手表上)將提高易用性，并將設(shè)備負(fù)擔(dān)降至最低?？苫ゲ僮鞯脑O(shè)備和數(shù)據(jù)管理平臺為用戶創(chuàng)建自己的個(gè)性化閉環(huán)生態(tài)系統(tǒng)提供了靈活性。

新的起效更快的胰島素類似物(Fiasp和超速效Lispro)的引入為潛在改善閉環(huán)系統(tǒng)的性能提供機(jī)會，皮下給藥后胰島素作用的起效和效果消失更快。使用美敦力670G系統(tǒng)比較速效胰島素與標(biāo)準(zhǔn)胰島素的短期研究未顯示出顯著的益處，但需要進(jìn)行更長期的研究以全面評估具有速效胰島素的閉環(huán)系統(tǒng)。作用更快的胰島素尚未被批準(zhǔn)用于t:slim X2泵，因此也未被批準(zhǔn)用于Control-IQ閉環(huán)系統(tǒng)。

將額外的信號(如心率或加速度計(jì))整合到算法中，以比單獨(dú)使用CGM更快地檢測身體活動，這可能會降低與運(yùn)動相關(guān)的低血糖。如果有效，這將特別有益于年幼兒童，他們的活動通常是自發(fā)和不可預(yù)測的，低血糖是一個(gè)主要問題。

結(jié)論

在過去的5年里，閉環(huán)系統(tǒng)成功地從研究過渡到了1型糖尿病管理的常規(guī)臨床實(shí)踐。在這項(xiàng)技術(shù)可以真正改善糖尿病負(fù)擔(dān)，優(yōu)化餐后血糖控制、運(yùn)動管理，但仍有進(jìn)一步改進(jìn)的余地，包括可獲得性和可用性。閉環(huán)系統(tǒng)的廣泛采用和支付對于確保公平獲得這一技術(shù)至關(guān)重要。

縮寫

AHCL:高級混合閉環(huán)

APP:應(yīng)用程序(手機(jī))

CGM:連續(xù)血糖監(jiān)測儀

DIY:自己動手

MPC:模型預(yù)測控制

PID:比例積分導(dǎo)數(shù)