高精度神經(jīng)調(diào)節(jié)是破譯神經(jīng)回路和治療神經(jīng)疾病的有力工具。以最為常見的電刺激手段為例，其在臨床治療中用于帕金森、癲癇等疾病。

然而，當(dāng)前的非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)方法在毫米級提供的精度有限，并且一般來說，必須經(jīng)過開顱手術(shù)才可將電刺激器放置進(jìn)人體中。因此，臨床上需要一種具有超高精度的神經(jīng)調(diào)節(jié)工具，通過調(diào)節(jié)少量神經(jīng)元來研究大腦亞區(qū)。

波士頓大學(xué)團(tuán)隊的一項新研究為神經(jīng)科學(xué)研究和疾病治療提供了新的工具。他們研發(fā)了一種用于無創(chuàng)神經(jīng)刺激的高精度光致超聲（低于 0.1mm），并通過小鼠模型成功地完成驗證，該研究是第一次利用非遺傳途徑進(jìn)行超高精度的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)。

無創(chuàng)超高精度光致超聲能提供高聲壓，有望在臨床手術(shù)中提高組織摧毀手術(shù)的時間、空間精度。波士頓大學(xué)電氣與計算機工程系楊辰教授認(rèn)為，無創(chuàng)超高精度光致超聲可以作為一種神經(jīng)科學(xué)研究的工具，不僅對腦亞區(qū)的具體功能進(jìn)行研究，還可以作為可穿戴式器件，應(yīng)用于神經(jīng)疾病的長期治療。

11 月 3 日，相關(guān)論文以《光學(xué)產(chǎn)生聚焦超聲用于超高精度無創(chuàng)腦刺激》（Optically-generated focused ultrasound for noninvasive brain stimulation with ultrahigh precision）為題發(fā)表在 Light: Science & Applications 上。

波士頓大學(xué)機械工程系李悅明博士為該論文的第一作者，波士頓大學(xué)電氣與計算機工程系楊辰教授和該校工程學(xué)院程繼新教授為論文的共同通訊作者。

圖丨相關(guān)論文（來源：Light: Science & Applications）

楊辰的主要研究方向為用于神經(jīng)調(diào)節(jié)和活細(xì)胞傳感的基于納米材料的光子學(xué)和電子學(xué)，程繼新教授則重點關(guān)注分子光譜成像技術(shù)、免標(biāo)記顯微鏡、醫(yī)學(xué)光子學(xué)、神經(jīng)光子學(xué)。

一般來說，研究者在光聲轉(zhuǎn)換時，利用混合材料使轉(zhuǎn)換效率得以提升。而該研究中，兩個課題組共同開發(fā)了用于超高精度非侵入性腦刺激的光學(xué)生成光致超聲 (optically-generated focused ultrasound，OFUS)。OFUS 是由軟光聲墊生成，其通過將蠟燭炭灰納米顆粒嵌入彎曲的聚二甲基硅氧烷薄膜中制成。

具體來看，軟光聲墊（soft optoacoustic pad，SOAP）產(chǎn)生 15MHz 的經(jīng)顱超聲焦點，具有 83μm 的超高橫向分辨率，這比傳統(tǒng)的經(jīng)顱超聲高出兩個數(shù)量級。

圖丨光致超聲工作原理示意圖和橫向聲場壓強分布（來源：該團(tuán)隊）

根據(jù)光致超聲在體外神經(jīng)元細(xì)胞實驗相關(guān)結(jié)果，它可達(dá)到單個超聲周期直接與經(jīng)顱刺激神經(jīng)元細(xì)胞的效果。正是因為光致超聲的單周期的獨特優(yōu)勢，與傳統(tǒng)經(jīng)顱超聲能量相比，光致超聲器件能以低于其四個數(shù)量級的超低能量，實現(xiàn)高效的神經(jīng)刺激。

在該研究中，研究人員不僅通過單個超聲周期在體外展示了有效的 OFUS 神經(jīng)刺激，他們同時展示了體內(nèi)小鼠運動皮層的亞毫米經(jīng)顱刺激。

圖丨 SOAP 的設(shè)計、制造和表征（來源：Light: Science & Applications）

怎樣在三維空間中準(zhǔn)確定位產(chǎn)生的超高精度的超聲場焦點，并把這個焦點對準(zhǔn)到選擇的被測量的神經(jīng)細(xì)胞上？在研究過程中，該團(tuán)隊花了比較長的時間解決這個問題。

傳統(tǒng)超聲，尤其是較低的頻率超聲中，超聲場焦點在毫米的量級，做對準(zhǔn)相對來說較為容易。李悅明表示：“而我們產(chǎn)生光聲焦點僅有幾十個微米的大小。該超高精度優(yōu)點在測試中，反而在空間對準(zhǔn)上給我們帶來了困難，這也是我們沒有預(yù)計到的技術(shù)難題之一?！?/span>

圖丨光致超聲經(jīng)顱刺激體外神經(jīng)元細(xì)胞鈣離子熒光成像，比例尺：50微米（來源：Light: Science & Applications）

后來，該團(tuán)隊想到，利用這個光聲焦點去推動熒光標(biāo)記的小球，在顯微鏡下實時觀測小球的運動，可以讓他們在原位觀測并定位焦點。

每次細(xì)胞實驗前，研究人員都會用小球定位的方法，反復(fù)微調(diào)調(diào)整光聲焦點相對小球的位置，然后再把小球換成神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行神經(jīng)細(xì)胞激活的實驗。

圖丨體內(nèi) OFUS 刺激的代表性免疫熒光檢查和肌電圖記錄跡（來源：Light: Science & Applications）

從物理學(xué)的角度來說，光致超聲的光學(xué)屬性可以提供極高的空間控制精度，同時能大規(guī)模地提高器件密度，從而制造超高密度的聚焦聲源陣列。

據(jù)悉，目前該團(tuán)隊已與相關(guān)公司合作，研發(fā)針對視神經(jīng)退化性疾病患者的人工視網(wǎng)膜植入體。程繼新指出，相對于現(xiàn)有市場上的電流刺激植入體，該技術(shù)有望大幅提升視網(wǎng)膜神經(jīng)刺激的單元密度，提供更清晰的視覺，為患者帶來更好的體驗。

參考資料：

1.Li, Y., Jiang, Y., Lan, L. et al. Optically-generated focused ultrasound for noninvasive brain stimulation with ultrahigh precision. Light Sci Appl 11, 321 (2022). https://doi.org/10.1038/s41377-022-01004-2